新核酸药：让抑癌基因不再“沉默”

　　编者按

　　对付恶性肿瘤，核酸药物因良好的靶向性和治疗效果，近年来受到了越来越多的关注。科学家仍在努力寻找新的靶向药物和研究方向，在对付肿瘤时唤醒人体自身的免疫机能，让抑癌基因不再做“沉默的羔羊”。

　　今年8月出版的国际知名学术期刊、美国癌症协会会刊《癌症研究》(《CancerResearch》)封面文章报道了南开大学药学院杨诚教授课题组研究成果。课题组研究了肿瘤恶性演进中抑癌基因共沉默现象，并针对这一现象设计了通过纳米微球运载的人工单链环状DNA，通过吸附miRNA以提高机体抑癌基因的表达水平，从而抑制肿瘤进展。

　　打破“共沉默”有助抑癌

　　传统的抗肿瘤药物大部分靶向单个癌基因而不是抑癌基因，特别是几乎没有能够同时靶向多种抑癌基因的抗肿瘤药物。因此，“如果能激活抑癌基因，充分调动起它们的积极性，对付肿瘤或许会是另一种景象。”杨诚说道。

　　什么是基因共沉默呢?杨诚解释说，基因沉默指存在于生物体内的基因并没有丢失或者损伤，但该基因不表达或表达量极低的现象。“和人一样，多个基因都不‘讲话’，就是基因共沉默现象，这样的沉默在对付肿瘤时是很可怕的。”杨诚形象地说道。

　　据了解，基因沉默是真核生物细胞基因表达调节的一种重要手段，也是生物医学研究的热点方向。研究发现，肿瘤中miRNA-9可同时抑制三个抑癌基因KLF17，CDH1和LASS2的表达。因此，科学家们正在努力实验，以寻找减少miRNA-9在癌细胞内水平的办法，借此解除抑癌基因的共沉默，提高病人体内抑制基因的表达水平，有效地抵抗肿瘤。

　　新环状DNA成“吸附”海绵

　　杨诚介绍，团队在研究中设计了一种特殊的单链环状DNA(CSSD)，该环状DNA的设计是模拟体内存有的环状RNA(circRNA)，circRNA在进化上具有高度保守性，并且比线性RNA更稳定。能以进一步提升它在人体内的稳定性，让它吸附miRNA-9，抑制其功能。

　　杨诚介绍说，实验研究结果也验证了当初的设想。结果显示，CSSD能够通过吸附致癌miRNA-9，释放抑癌基因，打破了此前“三兄弟”的共同“沉默”现象，这些抑癌基因在癌细胞内活力增加，表达提升，从而有效地抑制了肿瘤进展和转移。研究结果表明在肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等miRNA-9含量较高的肿瘤中，这一新型环状DNA药物具有明显的吸附效果，可以充分调动抑癌基因的积极性和主动性。

　　新靶点药前景广

　　杨诚介绍，在体内体外的实验中发现，他们开发设计的人工单链环状DNA对于正常细胞和小鼠各脏器都没有明显的毒性作用，且对小鼠免疫有一定的增强。因此，这项研究提出了一种新的并且稳定有效的miRNA抑制剂—CSSD来释放串联“共沉默”的抑癌基因。“从吸附miRNA释放共沉默的抑癌基因的角度看，我们的研究或许为肿瘤的治疗提供了一个多靶点潜在抗肿瘤药物。”杨诚略带兴奋地说道，“虽然前路依然漫长，但总算迈出了第一步。”

　　目前研发方向主要针对表观遗传调控恶性肿瘤转移的分子机制及非编码核酸药物开发。此前，在国际上首次报道的多西环素“老药新用”抗肿瘤靶点PAR1，就是杨诚团队的研究成果。如今，这一研究作为新型靶向药已进入了Ⅰ-Ⅱ期临床试验阶段，杨诚和他的团队无疑又打开了对抗肿瘤的一扇新门。